Главная героиня сериала «Измена» Наталья (Мария Миронова) живет в небольшом провинциальном городке. К своему сорокалетию Наталья получила от жизни практически все, о чем она мечтала. У нее есть замечательный дом, достаток, престижная работа, прекрасная семья: двое детей и любящий муж – лучший в городе хирург Михаил (Андрей Мерзликин). Однако, несмотря на внешнее благополучие, Наталья никак не может обрести покой. В сердце женщины теплится воспоминание о ее первой любви – однокласснике Сергее (Марат Башаров). Все долгие годы, что прошли с их последней встречи, Наталья мучилась вопросом, правильно ли она поступила, оборвав роман с Сергеем и связав свою жизнь с Михаилом. Судьбе было угодно вновь свести их вместе: после двадцатилетнего отсутствия в родные места возвратился Сергей. Прежние чувства проснулись в Наталье и вспыхнули с новой силой. Но бывшие возлюбленные уже давно не те юные беззаботные создания, какими они были когда-то. Каждый из них накопил немалый жизненный опыт, обзавелся семьей и новыми знакомствами. И теперь перед Натальей встал непростой выбор: разрушить счастливую жизнь своих близких, уйдя из семьи, или оставить все как было, продолжая и дальше терзаться мучительными вопросами. Еще сложнее Наталье стало бороться с искушением после того, как обнаружилось, что и Сергей не забыл о том, что между ними было.